モザイク変異により双極性障害に関する新たな洞察が明らかに

まとめ：研究者らは、双極性障害 (BD) の背後にある遺伝的メカニズムについて新たな理解を明らかにしました。

研究チームは、モザイク変異体、つまり発達段階で発生する新たな変異に焦点を当てました。 彼らは、BDの参加者が発達障害や自閉症スペクトラム障害に関連する遺伝子が豊富なモザイク変異体を持っていることを発見した。

さらに、ミトコンドリア tRNA 遺伝子の重大なヘテロプラズミック変異が BD 参加者で見つかりました。

重要な事実:

ソース：順天堂大学

双極性障害 (BD) は、約 1% の人々が罹患する主要な精神疾患です。 BD の症状には、興味の喪失を伴う抑うつ気分の突然の発症が含まれ、それと多動性の躁状態が交互に起こります。

この障害による患者の苦しみと社会的コストを考えると、継続的な治療管理が必要です。 現在の薬物療法は、BD 患者にとって不可欠ではありますが、潜在的な副作用や治療抵抗性を考慮すると、完璧な解決策ではありません。 このため、精密医療を含む、BD のより優れた治療法の開発が必要となります。

しかし、このプロセスの主な障害は、BD の根底にある生物学的メカニズム、つまり、その病因と BD 患者の遺伝子構造についての理解が限られていることです。

いくつかの研究がBDを遺伝的変異と関連付けているが、最近のゲノム研究は現在、BDのような精神疾患の背後にある考えられる別のメカニズムとして、体細胞モザイク変異（発育段階で生じる新たな変異）に焦点を当てている。

2023年5月30日に『Molecular Psychiatry』誌に発表された新しい研究で、日本の順天堂大学の西岡正樹准教授率いる研究チームは、モザイク変異とBDのリスクとの関連を調査した。 研究チームには、同じく順天堂大学の加藤忠文博士と理化学研究所脳科学総合研究センターの高田篤博士が参加しました。

「BDの遺伝的メカニズムを探る解析のほとんどは、患者のすべての細胞に共有される突然変異から情報を抽出することを伴います。しかし、発生中に生じるモザイクデノボ突然変異や体細胞突然変異は、すべての細胞に共有されるわけではありません。

「これらの変異がBDのような疾患にどのような影響を与えるかについては、ほとんどわかっていません。したがって、私たちの研究では、発達障害に関連する遺伝子の有害なモザイクデノボバリアント（mDNV）がBDの病理に役割を果たしている可能性があるという仮説を立てました」と博士は説明する。西岡です。

チームはBDの参加者235名と精神障害のない対照参加者39名を募集した。 彼らは参加者から血液または唾液サンプルを収集し、ディープエクソームシーケンス（DES）を使用してこれらのサンプルから抽出したDNAを分析して、発生初期に発生したモザイク変異体を検出しました。

BDの参加者は、発達障害（DD）や自閉症スペクトラム障害（ASD）の原因となる遺伝子が豊富なモザイク変異を持っていた。 さらに、DD/ASD 遺伝子によってコードされるタンパク質とモザイク変異体のタンパク質は密接に関連しており、予想よりも多くのタンパク質間相互作用があった。

驚くべきことに、研究チームは、BD 患者のミトコンドリア tRNA 遺伝子に重大なヘテロプラズミック変異 (モザイク変異の別のクラス) も発見しました。 参考までに、一部の tRNA 変異は他の病気の原因となることが知られています。

実際、ミトコンドリア tRNA 変異を持つ 2 人の参加者は、m.3243 A > G 変異を再発していました。これは、重篤な神経発達障害であるミトコンドリア疾患 MELAS の主な原因変異であることが知られています。

この発見は、ミトコンドリア病患者が双極性障害または統合失調症の症状を示すことが多いことを発見した他の研究を補完するものです。

さらに、有害なモザイク変異体のセット（mDNV とミトコンドリア tRNA 変異体）は両方とも、対照参加者には存在しないか、ほとんど観察されませんでした。 これらの結果は、DD/ASD の根底にある分子機構が、モザイク変異を通じて損なわれた形で BD にも寄与する可能性があることを示しています。

さらに、彼らは、患者がミトコンドリア疾患の明らかな症状を示さないにもかかわらず、ミトコンドリア tRNA 変異が BD と関連している可能性があることを示唆しています。

この研究により、研究者らはモザイク変異、特に神経発達障害遺伝子およびミトコンドリアtRNA遺伝子におけるモザイク変異がBDの病態生理学に関与している可能性があることを実証した。 西岡博士は、神経精神疾患における分子病理学の研究を進める科学者にとって、彼らの研究結果が何を意味するかについて励まされています。

同氏は、「私たちの研究はBDの遺伝的構造に新たな光を当て、ヒトの病気におけるモザイク変異体の病理学的寄与についてさらなる洞察を提供するものである。」と結論づけた。

「これにより、BDやその他の精神疾患を治療するための、より効果的で精密な治療薬の開発に向けた新たな研究が促進される可能性があります。」

著者：Yoshitaka Nakashimaソース：順天堂大学接触：Yoshitaka Nakashima – Juntendo University画像：画像は Neuroscience News にクレジットされています

独自の研究:オープンアクセス。「ディープエクソームシークエンシングにより、双極性障害における神経発達障害遺伝子およびミトコンドリアtRNA領域の有害なモザイク変異体の濃縮が特定される」（西岡正樹ほか） 分子精神医学

抽象的な

ディープエクソームシーケンスにより、神経発達障害遺伝子および双極性障害におけるミトコンドリアtRNA領域における有害なモザイク変異体の濃縮が特定される

双極性障害 (BD) は世界的な医学問題であり、人口の約 1% が躁状態と鬱状態に悩まされています。 さまざまな遺伝子研究にもかかわらず、BD の遺伝子構造と病因は完全には解明されていません。 生殖細胞系列バリアントに加えて、接合後モザイクバリアントが、BD に寄与する新しい候補メカニズムとして提案されています。

今回我々は、BD 症例 235 例（トリオ発端者 194 例、単独症例 41 例）と対照 39 例を対象に、BD におけるモザイク変異の役割を調査するために、大規模なディープ エクソーム シーケンス（DES、約 300 倍）と検証実験を実施しました。

われわれは、ARID2のClinVarに登録された病的バリアントを含む、BDの有害なモザイクバリアントにヒットした遺伝子に発達障害（DD）遺伝子が濃縮されていることを発見した（P = 0.000552）。 自閉症スペクトラム障害（ASD）遺伝子についても、有害なモザイク変異体の濃縮が観察されました（P = 0.000428）。

BD の非同義モザイク変異を持つ DD/ASD 遺伝子によってコードされるタンパク質は、予想よりも多くのタンパク質間相互作用を形成しており、DD/ASD と共通しているが BD の一部の細胞に限定されている分子機構を示唆しています。

また、BD のミトコンドリア tRNA 遺伝子において、モザイク変異体の別のクラスであるミトコンドリア ヘテロプラズミック バリアントが大幅に濃縮されていることも発見しました (P = 0.0102)。

その中で、ミトコンドリア病の原因として知られる再発性 m.3243 A > G バリアントが、血縁関係のない BD 発端者 2 名で発見され、その対立遺伝子率は 5 ～ 12% で、ミトコンドリア病よりも低かった。

末梢組織の使用には限界があるにもかかわらず、我々の DES 研究は、DD/ASD などのより重篤な表現型の原因となる核ゲノム内の有害なモザイク変異体が BD のリスクに寄与する可能性を裏付けており、同じパラダイムが BD にも適用できることをさらに実証しています。ミトコンドリアゲノム。

これらの結果は、BD におけるヘテロプラズミック ミトコンドリア tRNA 変異体の濃縮と同様に、BD の遺伝的構造の理解に新たな要素を加え、ヒトの疾患におけるモザイク変異体の病理学的役割についての一般的な洞察を提供します。

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